保胆取石手术的利弊之争----我的一点看法中山大学附属第一医院肝胆外科汤地当代"保胆取石"术的前身是开腹的胆囊切开取石术,是一个历史相当悠久的手术,早在1882年langenbuch这位德国著名的外科医生完成首例胆囊切除术之前,已经作为胆囊结石的一种手术术式被外科界运用,但该术式之后出现80%的结石“高复发率”,使其在langenbuch发明胆囊切除术普及之后逐渐淘汰,开腹的保胆取石后来一般仅仅用于急症的化脓性胆囊炎,胆囊造瘘术中,择期还是需要胆囊切除。近年来,由于微创手段的普及,特别是腹腔镜和胆道镜在胆道外科手术中进行了广泛运用。国外的几位学者1992年首先报道了34例胆道镜和腹腔镜联合运用下的胆囊切开取石术1(腹腔镜胆囊切开取石术,英文名为Laparoscopiccholecystotomy(LCT),同后来国内宣传的“微创保胆取石术”内涵一致),并且认为该术式“isaone-sessionproceduresuitableforremovalofsymptomaticstonesinwellfunctioninggallbladderswithnorestrictionsconcerningthecomposition,numberorsizeofthestones.”即“合适于胆囊功能良好的症状性胆囊结石的一期手术方式,不论结石的部位,数量和大小“。2002年,国内的一篇标志性的文献出版,这篇目前在保胆取石领域被应用次数最多的文献的作者是国内北京大学第一医院的张宝善教授,在其为中国内镜杂志的第八卷,第七期的专家讲座里,提及了北京等多家医院进行的895例内镜做创保胆取石术的结果,并认为术后结石1-6年的复发率为为2.7%~4.1%,在文中还系统性的论述了当代保胆取石的理论和技术基础2。随后,国内的保胆取石手术由于迎合了患者“身体发肤,受之父母”的强烈的保留身体器官的心理需求,在国内部分临床专家的积极倡导下,呈现出蓬勃兴起之势,受到了患者的热捧,甚至患者的保胆热情超过了专家。但是由于该类手术仍然存在一定的结石复发率,《中华外科杂志》1999年报道的累积十年复发率为10%左右3,国际上肝胆领域的权威杂志《Hepatology》1997年的一篇文献报道中随访了50例保胆取石病人,1-5年内总体的复发率为20%左右4。相对于胆囊切除术而言,保胆取石的确也相对的扩大了胆道手术的适应症,原因在于胆囊结石人群中大约20-40%属于静止型胆囊结石,可能终生无症状,也不发生与胆囊结石相关的并发症,无需特殊治疗,定期随访即可,保胆取石术往往也将这类病人纳入了手术治疗的指征。社会上也有些患者不顾临床指针强烈要求医师进行保胆手术。因此保胆取石术目前争议仍然较大,在肝胆界尚未达成共识。现状是尽管有此类需求的患者反复在各大医院肝胆外科门诊求医问诊,国内目前的现状是多数的大型三甲医院的肝胆外科专家仍然对此类手术采取相对保守的态度,中华外科杂志、中华消化外科杂志,中华肝胆外科杂志等国内肝胆外科领域内的权威杂志近年来鲜有报道;而国外近年来亦较少见保胆取石手术的报道。但是国外对于儿童的胆囊结石的保胆治疗是个例外,儿童期的胆囊结石被认为与成年人的胆囊结石病情不完全相同,国外对于儿童的保胆取石术报道虽然总体而言虽然病例数仍然较少,但多认为保胆取石术后复发率较低且治疗效果良好5-7。总而言之,可以说相对于全球每年进行的数量多如浩渺的胆囊切除术而言,保胆取石仍然是小范围内开展的一种小众术式,腹腔镜胆囊切除术仍然是治疗症状性胆囊结石的公认的“金标准”。从技术难度而言,保胆取石手术由于不必解剖胆囊三角,无需离断胆囊管和胆囊动脉,在有硬件条件和相应技术医院开展都没有问题,手术难度和风险总体而言小于胆囊切除术,是否开展的关键还是在于医生对于该手术的认可程度。目前学术界争论焦点在于:1.结石术后复发问题:一般来讲,胆囊结石形成原因是多方面的,很大程度与胆囊慢性炎症,胆囊收缩功能降低、胆汁代谢及患者年龄及激素水平变化,患者的饮食生活方式等多因素有关,单纯取出胆囊结石,如果不能消除上述胆囊或者机体本身的致病因素,结石复发可能仍然较大。目前认为对于胆囊单纯性胆固醇结石,术后口服熊去氧胆酸可以降低结石复发的风险4。2.保留胆囊与切除胆囊的矛盾:目前保胆宣传多在强调保留胆囊的重要性,切除胆囊的危害,但是要认识到有些胆囊是必须切除的。诚然,切除一个健康有功能的器官是外科医生需要努力避免的,但是,保留一个有器质性病变,例如有不可逆的慢性炎症以及存在癌前病变等情况的器官,同样也是外科医生需要努力避免的。对于上述利弊之争,目前由于保胆取石文献多为回顾性病例分析,描述性研究,专题讲座,经验交流等,仍然缺乏高质量随访率较高的中长期随访报告,亦未见国内外多中心前瞻性临床随机对照研究等关键数据。所以目前很难就上述问题做一个比较令人信服的回答。那么,对于目前的状况,胆道外科医生是否应该进行保胆手术?我认为策略应该是在患者的个体化的评估的基础上,抱着严谨科学的态度和开放的思维,把握好适应症,逐渐积累更多的经验。我们也期待学术界能早日统一保胆取石的适应症、手术方式、随访标准和统计标准,努力实现10余年以上甚至终身的长期随访,做出一个有说服力的高质量的RCT研究。而患者应该在进行完一系列的胆囊功能与型态的评估后再决定是否保胆。目前,对于儿童和年轻人,合适保胆手术指针的话,我个人倾向于保胆手术也未尝不可,而对于中老年人,我个人仍然倾向于切除胆囊会保险些。以下罗列的一些适应症和禁忌症,目前均还没有定论,均是个人看法,仅供参考。保胆取石术尚无公认的适应症,也尚列入胆囊结石治疗的诊疗指南和常规。(一)适应症:1.年龄较轻,没有症状的静止型胆囊结石。2.胆囊具备有良好的收缩功能:脂餐后B超提示:胆囊收缩达30%以上。3.一般而言胆囊不能过大或过小,胆囊中间没有分隔。4.B超下:胆囊胆汁内透声良好、胆囊粘膜光滑、胆囊壁在3mm以内,结石为单个或多个(泥沙样结石除外),形态规整,结石未嵌顿。(二)禁忌症:1、胆囊萎缩、胆囊壁增厚,胆囊腔消失,合并胆总管结石者。2、胆囊管内结石嵌顿无法取出。3、术中证实胆囊无新鲜胆汁流入,胆囊管梗阻者。4、Mirizz综合症。5、证实胆囊已完全丧失功能,瓷化胆囊或者胆囊结石合并单发的腺瘤状胆囊息肉合并腺肌增生。6、发病时年龄较大。最后,还是强调,胆结石是否保胆,不是治疗的目的,治疗的目的应该是彻底治愈疾病,如果碰到“鱼与熊掌”难以兼得的问题,显然应该“弃鱼而取熊掌”,避免因小失大,避免反复手术。参考文献1.FrimbergerE,ZillingerC,ClassenM.Evaluationoflaparoscopiccholecystotomyinthetreatmentofgallbladderstones.Endoscopy.1992;24(8):717-720.2.张宝善.内镜微创保胆取石术治疗胆囊结石.中国内镜杂志.2002;8(7):1-4.3.刘京山,李晋忠,赵期康.纤维胆道镜下胆囊切开取石保胆治疗胆囊结石612例随访结果分析.中华外科杂志.2009;47(4):279-281.4.JungstD,delPozoR,DoluMH,SchneeweissSG,FrimbergerE.Rapidformationofcholesterolcrystalsingallbladderbileisassociatedwithstonerecurrenceafterlaparoscopiccholecystotomy.Hepatology.1997;25(3):509-513.5.RoquesSerradillaJL,GutierrezCantoMA,ZambudioCarmonaCA,TrujilloAscanioA,ArandaGarciaMJ.[Surgicaltreatmentofcholelithiasisinchildren.Roleofcholecystotomy].Tratamientoquirurgicodelacolelitiasisenelnino.Elpapeldelacolecistotomia.CirPediatr.2003;16(4):186-188.
【导读】胆囊结石合并胆总管结石,患者入院后常常会忐忑于手术方案的抉择。在医患共同决策的当下,医生除具备多种技术之外,还应综合比较患者的感受、创伤的大小、费效比等多种因素。医生应将自己认可、可以圆满完成的倾向性方案,与患者沟通,接受患者的抉择。本文摘选2018中国消化内镜学术年会《每日会讯》(2018-08-24)中的部分内容,并做了部分增删和插图,希望能有益于患友的理解、有助于抉择。特别致谢兰州大学第一医院孟文勃教授,并获同意。一、现状胆石症是我国常见及多发外科疾病,胆总管结石发病率占胆石症的20% ~ 30%,其中3% ~16%的胆总管结石同时合并胆囊结石。从世界范围内看,胆石症依然高发,欧洲10% ~15%的成年人患胆囊结石,10% ~20%的胆囊结石合并胆总管结石。美国每年新增约2千万胆石症患者,有症状的胆石症中,18% ~33%合并急性胆源性胰腺炎。胆石症可分为胆固醇结石、胆色素结石、混合性结石、黑色结石四类。我国于1985年、1992年进行过两次全国性的胆石症流行病学调査,发现胆囊结石的发生呈明显上升趋势,而胆总管结石及肝内胆管结石呈下降趋势。西北地区胆囊结石居多,且以胆固醇结石为主;而东南沿海地区则多为胆总管结石,以胆色素结石为主。由于诊疗水平的提高及人们健康意识的增强,临床早期病例增多,肝内感染和肝实质破坏较轻。胆囊结石的种类二、治疗原则及策略胆囊结石合并胆总管结石作为最为常见的胆石症疾病,其治疗基本原则为解除梗阻、取净结石、祛除病灶、通畅引流、预防复发。综合权衡各种治疗的安全性与有效性,尽量减少并发症和远期结石复发。手术治疗方式主要为腹腔镜手术、内镜治疗、多镜联合治疗以及传统的开腹手术。胆囊合并胆总管结石的两大主要手术方案为ERCP联合LC及腹腔镜下胆囊切除+胆道探査/经胆囊管胆道探査。传统开腹胆囊切除+胆道探査已不做首选,仅作为腹腔镜中转开腹或多次上腹部手术史病例的备选术式。而对于伴有急性炎症需要紧急处理的胆囊结石合并胆总管结石,在不能耐受全麻或外科手术、上消化道重建术后、服用抗凝药物、ERCP失败的情况下,则可考虑采用补充术式处理。胆管结石的补充处理术式有:经皮胆管穿刺+胆道镜/Spyglass、经皮胆管穿刺+球囊取石、EUS+胆管穿剌+取石等;胆囊结石的的补充处理术式有:经皮胆囊穿刺、ERCP+经胆囊管胆囊取石/引流、EUS+胆囊穿刺+取石等。这些术式根据急性炎症的来源(胆囊或是胆管),选择不同的术式进行组合,往往可以获得较好的疗效。 经ERCP途径失败的胆管结石可采用EUS+胆管穿刺+取石术式,而对于上消化道重建术后的胆管结石可采用经皮胆管穿刺+择期胆道镜/spyglass处理,而胆肠吻合术后的胆管结石还可经皮胆管穿刺+择期球囊取石;对于不能耐受手术的急性胆囊炎,可采用经皮胆囊穿剌,择期二次处理;或采用ERCP+经胆囊管胆囊取石/引流;若ERCP失败,则可采用EUS+胆囊穿刺+放置双蘑菇头支架后取石。上述补充术式主要针对常用术式难以解决的特殊病例,对术者及设备要求较高,如能巧妙运用,常可获得理想疗效。三、学术争鸣胆囊合并胆总管结石的治疗一直争论不断,主要集中在一下几个问题:1.ERCP+LC与LC+LCBDE之争2016年,欧洲肝脏研究协会(EASL)指南推荐ERCP+LC为首选术式,如果ERCP失败,可选择LC+LCBDE。2018年,蔡秀军等研究认为LC+LCBDE优于ERCP+LC。通过总结大量文献,我们推荐:(1)胆囊结石合并胆总管结石患者,LC+LCBDE比ERCP+LC有优势; (2)若为老人,或伴有胆管炎、脓毒症、胆源性胰腺炎,先行ERCP后行LC优于同期行LC十LCBDE。(3)对于胆囊结石合并胆总管直径在6-9mm的继发性胆总管结石,慎用LCBDE,推荐使用ERCP+LC。ERCP:采用十二指肠镜,经口腔进入消化道,到达胆管开口,进行诊疗ERCP诊疗ERCP取石示意图2.结石的数目和直径是否影响ERCP或LCBDE的选择?推荐: (1) ERCP取石受结石数目和结石直径影响,LC+LCBDE不受结石数目和结石直径影响;(2)对于胆总管充满性结石,如结石≤1cm,可试行行ERCP;如其中一枚结石直径≥1.5cm, ERCP取石困难,可选用其他方式,如支架置入或LCBDE;(3)若胆总管结石直径≥2.0cm,结石数量≥3枚,推荐行LCBDE。3.先天性胆总管囊状扩张合并结石,术式如何选择?推荐:先天性胆管囊状扩张症合并胆总管结石,推荐直接行胆管囊肿切除+胆肠吻合术。4.如何把握EPBD的适应证?推荐:胆总管下段狭窄的胆总管结石患者,EPBD能增加取石效率,但同时可能增加风险。5.上腹部手术史是否影响腹腔镜或ERCP?推荐:(1)既往有<2次的上腹部手术史,仍可考虑行LC+LCBDE; (2)既往有上腹部手术史,亦可考虑ERCP;(3)对消化道重建术后,行ERCP失败时,可考虑行经皮经肝胆道镜技术(PTCS)。总之,对于胆囊合并胆管结石,在无特殊禁忌情况下,推荐优先考虑LC+LCBDE。在患者不具备实施LC+LCBDE及ERCP+LC术式的条件下,可考虑采用多种补充术式的组合,诸多争议可参考推荐意见处理,后续仍需进一步研究。四、有助于患友理解的简图1.ERCP+LC术式示意图十二指肠镜下套取结石镜下碎石取石球囊清扫碎片取净结石,结石留置于十二指肠内自行排出2.LC+LCBDE术式示意图胆囊所在位置腹腔镜下分离胆囊周围剥离胆囊、经腹壁切口取出胆囊经胆囊管或切开胆总管,采用胆道镜取出胆总管内结石3.PTCS术式的示意图超声引导,经皮经肝组织,建立隧道在胆道镜下,进行肝内胆管或者肝外胆管的碎石,并将结石推入十二指肠内
肝癌经靶免联合治疗后达到病理学完全缓解一例报道宋金娜刘敬华 关键词:肝细胞癌;酪氨酸激酶抑制剂(TKIs);免疫检查点抑制剂(ICIs);病理学完全缓解;Keywords:Hepatocellularcarcinoma(HCC);tyrosinekinaseinhibitors(TKIs);immunecheckpointinhibitors,ICIs;PathologicCompleteResponse,PCR. 背景:肝癌是全球第五大常见癌症,也是第四大癌症相关死亡原因,主要发生在肝硬化患者中[1]。早期肝癌患者可采用手术切除、射频消融、肝动脉栓塞(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)或肝移植等。然而,大多数患者在确诊为肝癌时已发展到中晚期阶段,单纯局部治疗无法获得好的预后,TACE治疗可使患者获得良好的肿瘤控制和安全性[2]。此外,酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKIs)索拉非尼联合TACE在延缓肿瘤进展方面显示出明显的效果。PD-1免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)加TKIs对不能切除的晚期肝癌具有良好的疗效和耐受性毒性。对于晚期肝癌患者,随着治疗方式的改变并根据一些最新指南,行TACE+TKIs+ICIs越来越成为晚期肝癌治疗的优选,经过这一系列治疗后患者获得手术切除的机会,使晚期肝癌患者获得疾病治愈的可能。现将一例肝恶性肿瘤患者经TACE+TKIs+ICIs治疗后达到手术切除标准,并且手术切除组织病理检查未检出肝癌细胞,获得病理性完全缓解的病例报告如下: 病例介绍: 患者老年男性,乙型肝炎病史20余年,未规律药物治疗。2021年6月24日因上腹部疼痛一周,外院影像学查体发现肝脏占位性病变住院治疗,入院检查相关结果见表1。影像学结果提示:肝左叶肝细胞肝癌,大小约66.575mm,并门静脉左支及主干栓塞,胆囊壁水肿,左肝内胆管扩张,脾大。 根据检查结果评估:患者为BCLC-C期肝癌、CNLCIIIa期肝癌,Child-Pugh分级为A级,根据指南,综合患者病情,患者暂无法经手术获益,决定在TACE的基础上,实施TKIs(索拉非尼)+ICIs(卡瑞丽珠单抗)联合治疗,同时兼顾抗病毒治疗及肝功能保护,后评估手术可能性。 患者于6月29日第一次行TACE术,手术过程顺利,具体用药见表1。 8月2日再次入院复查,上腹部强化CT:肝脏左叶肝癌并门静脉左支及主干栓塞,肝左叶肿块,大小约6451mm,边界不清,内见碘油沉积,周围肝内胆管扩张。根据相关辅助检查结果(表1),再次评估患者情况后,于8月3日第二次行TACE术(表1),手术过程顺利。 9月10日再次入院复查,肝胆脾MRI:肝癌栓塞术后改变,肝左叶肿块稍缩小,大小约4943mm,术区未见明显异常强化;门静脉左支栓塞;肝硬化、脾大、腹水、食管胃底静脉曲张,肝左叶内胆管稍扩张。再次评估相关辅助检查结果(表1),于9月13日第三次行TACE术(表1),手术过程顺利。 10月12日第四次入院复查,肝胆脾MRI:可见肝左叶稍萎缩,其内见不规则团片状不均匀信号影,截面大小约47mm43mm,增强扫描边缘可见强化,周围肝左叶可见异常灌注;肝硬化、食管-胃底静脉稍粗、增多;肝内部分胆管稍扩张。胆囊结石胆囊炎,胆囊窝可见积液。腹腔内可见大量积液。 纠正患者肝功能和腹水后,根据检查结果评估:患者为CNLCIIIa期肝癌,Child-Pugh分级为A级,根据中国肝癌指南,综合患者病情,经评估后决定对该患者于全麻下行左半肝切除术+门静脉探查+胆囊切除术,术中出血约500ml。术中见:肝脏明显结节性肝硬化表现,质韧,左肝肿瘤明显萎缩,呈明显介入治疗后肝脏改变,质硬,主要位于肝脏的第2.3.4段,腹腔少量腹水,未见明显转移结节。门静脉左支明显癌栓侵犯,肝中静脉无血流,局部侵犯(切除)。标本大体观:标本完整,切面可见肿瘤,大小约7X6cm,紧邻切缘,左肝静脉未见癌栓,门静脉左右支分叉处未见癌栓。(见图片1)术中肝肿瘤、胆囊、淋巴结病理组织送检,病理结果显示:(肝肿瘤)肝组织大片坏死,周围肝组织轻度异型,纤维组织增生,慢性炎细胞浸润,符合肝栓塞术后改变。胆囊:慢性胆囊炎。淋巴结:第8组淋巴结3枚未见特殊,第12组淋巴结为纤维血管脂肪组织均未见特殊。免疫组化及特殊染色:Ki67-MIB1(5%),Heppar-1(+),CK19(显示胆管),CK7(显示胆管),CD34(显示血管),Glypican3(-),CD10(+),网状纤维染色(+)。术后病理显示肿块及癌栓内均未找到肿瘤细胞。 术后1月复查肝、胆、脾MRI:肝癌术后表现,左半肝缺失胆囊缺失,肝硬化、脾大、腹水、食管胃底静脉曲张。随访至今,未见肿瘤复发表现。 讨论:肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌,约占所有肝癌病例的90%[3],并且由于诊断晚、化疗耐药、复发和转移,预后很差。肝细胞癌的发病机制非常复杂,但乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的慢性肝炎是HCC的重要危险因素[2]。本例患者有20余年的乙肝病史并肝硬化,这些是发展为肝癌的主要因素。与大多数肿瘤的分类不同,肝细胞癌的分类通常不是基于TNM系统,而是基于巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期分类。该分期系统定义了五个预后亚类,并为每个分期分配了特定的治疗。在其治疗指南中,肝细胞癌的治疗方法分为根治性治疗和姑息性治疗,根治性治疗可能治愈肝癌,包括手术切除、肝移植或经皮消融,而姑息性治疗旨在提高生存率,包括化疗栓塞和索拉非尼为代表的药物治疗[4]。于晚期HCC(巴塞罗那临床肝癌(BCLC-C)或中间期(BCLC-B)疾病不符合局部区域治疗条件或尽管局部区域治疗仍在进展的患者,系统治疗是治疗的黄金标准[5]。本案例中的患者,其术前评估为BCLC-C期肝癌,无法通过单纯根治性治疗使患者获得最大获益,于是我们经MDT讨论对其实施TACE+TKIs+ICIs的系统治疗方案。经导管动脉化疗栓塞术(TACE)作为一种有效的肝细胞癌治疗方法已经在全球范围内广泛应用。本例患者使用常规经动脉化疗栓塞(cTACE)通过注射化疗碘油乳剂(碘化油联合氟尿嘧啶、洛铂)到肿瘤血管系统,然后进行颗粒栓塞。根据手术切除的病理结果,我们多次的cTACE诱导组织急性缺血性坏死,最终使肿瘤细胞长时间暴露于药物中而死亡[6]的效果非常理想。随着肝细胞癌发生机制的不断研究,肝细胞癌的系统治疗正在迅速改变。包括TKIs和ICIs在内的新治疗方案的迅速实施,极大地改变了肝癌的治疗格局。TKIs靶向治疗作为继手术、放射治疗和化疗之后的第四条治疗路线正在引起人们的注意,并已被提升到各种癌症的一线治疗[7]。自2007年索拉非尼被批准为首个用于晚期肝癌患者的口服小分子靶向药物以来,晚期肝癌的分子靶向治疗发生了显著变化。新型分子靶向治疗药物不断被开发和测试,对晚期肝癌的治疗寄予厚望[8]。索拉非尼通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、Raf-1、B-Raf和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)发挥抗肿瘤作用[9]。仑伐替尼(Lenvatinib)靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα和酪氨酸激酶受体,从而抑制新生血管的生成,降低血管通透性和TME(tumormicroenvironment肿瘤微环境)。在索拉非尼后晚期肝癌治疗时代,大量新型药物正在研发和研究中。其中,分子靶向药物TKIs和ICIs是迄今为止最有前途的[10]。四种新药lenvatinib、regorafenib、Cabozantini和ramucirumab已成功地被推荐作为索拉非尼的替代品或补充品用于临床[11]。这些新药或联合疗法可能会使许多早期、中期甚至晚期肝癌患者受益,作为辅助治疗,以提高化疗、TACE和放疗的应答率,降低无法切除的肝癌的分期,或抑制高风险复发[8]。由于索拉非尼和TACE都是晚期HCC的推荐治疗方法,因此与单一疗法相比,它们的联合使用将带来益处。正如本案例中,我们建议患者除TACE外还使用索拉非尼。在后期的手术治疗中,切除的肝肿瘤、胆囊及淋巴结标本经病理学检查显示为肝组织大片坏死,周围肝组织轻度异型,纤维组织增生并慢性炎细胞浸润,符合肝栓塞术后改变,且并未发现肿瘤细胞,证明该晚期肝癌患者经TKIs和ICIs转化治疗获得成功,获得病理性完全缓解。这表明对该患者实施的TKIs+ICIs+手术的系统治疗方案完全有效。对于许多晚期癌症,尤其是病毒诱导的癌症,ICIs是非常有前途的治疗工具[12]。ICIs旨在通过诱导或增强现有的肿瘤特异性免疫反应,提供更有效和选择性的肿瘤细胞靶向治疗[13]。近年来,以程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体——程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)为代表的ICIs已发展为晚期肝癌患者的一种有希望的治疗选择[14]。82%的肝癌标本中表达了PD-L1[14]。肿瘤细胞上PD-L1表达的上调,特别是与肿瘤浸润活化T细胞表达的PD-1结合,会导致耗尽并抑制这些效应细胞的抗肿瘤免疫活性,从而允许肿瘤细胞逃避免疫[15]。抑制PD-1/PD-L1相互作用可以逆转细胞的毒性免疫细胞的穷尽状态,并重新激活其抗肿瘤活性[16]。目前的临床试验涉及将ICI与其他药物联合使用,以产生对患者更有利的结果,包括治疗效果和更少的副作用。正如本案例中,我们建议患者除TACE外还使用TKIs(索拉非尼)和ICIs(卡瑞丽珠单抗)。在后期的手术治疗中,切除的肝肿瘤、胆囊及淋巴结标本经病理学检查显示为肝组织大片坏死,周围肝组织轻度异型,纤维组织增生并慢性炎细胞浸润,符合肝栓塞术后改变,且并未发现肿瘤细胞,证明该晚期肝癌患者经TKIs和ICIs转化治疗获得成功,获得病理性完全缓解。这表明对该患者实施的TKIs+ICIs+手术的系统治疗方案完全有效。 肿瘤生长和结缔组织增生的生物标志物可以作为靶点来预防肿瘤进展[17]。多激酶抑制剂索拉非尼的突破性结果表明,用于治疗包括肝癌在内的癌症的靶向分子疗法被认为是一种有前途的方法。TKIs可以改变肿瘤的内在逃逸机制,而ICIs可以改变肿瘤的微环境。因此,它们的抗肿瘤作用可能会协同作用[18]。并且ICIs也可以与目前用于治疗肝癌的药物相结合,以产生联合/协同效应[19]。 PD-1免疫治疗加靶向治疗在不能切除的肝癌中显示出良好的疗效和耐受性毒性。对于选择的良好应答者,手术切除可能是根治性治疗的选择。此外,在联合全身治疗中加入TACE也可获得良好的肿瘤控制和安全性。识别生物标志物以选择最有可能从不同治疗方式中获益的患者,并将分子研究结果转化为临床背景,在HCC中应予以强调[2]。TACE合并TKIs+ICIs可以协同提高疗效,可以改变晚期肝细胞癌的治疗。肿瘤降期成功后可行根治性手术切除,值得临床推广。对于肝癌的治疗,PD-1联合TKIs已经彻底改变了癌症治疗。靶向VEGFRs和其他激酶的TKIs对肿瘤微环境的调节作用倾向于增强PD-1抑制剂的治疗效果[20]。TKIs与PD-1抑制剂的协同效应已在许多癌症中得到证实[21]。在2021年发表的个案报道[23]中,一晚期肝癌患者经过TKIs+ICIs的转化治疗后行手术切除,最终病理证实肿瘤细胞坏死,且截至发文时,患者已存活9个月,并且无肿瘤复发或转移。 肝癌患者预后的改善归功于优化个体治疗策略的临床试验和更复杂治疗方式的发展,新技术和新药的不断发展带来了进一步治愈的希望。考虑到目前可供选择的各种治疗方法,TACE、TKIs,ICIs和新的药物递送方法,治疗肝癌的机会前所未有,包括使用可以改善现有药物效果的联合疗法,给晚期肝癌的治疗带来了希望。虽然时至今日,肝癌仍然是一种难以治愈的疾病,对世界各地的卫生保健系统有着无处不在的巨大影响,但是随着广泛的基础和临床研究,我们对肝癌的理解和管理发生了巨大的变化,晚期肝癌治疗方式的更新迭代让患者看到了治愈的希望。 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